维全特培唑帕尼片

药品名称 商品名称：培唑帕尼片 通用名称：培唑帕尼片 英文名称：Pazopanib Tablets 适应症 本品适用于晚期肾细胞癌患者的一线治疗或曾接受细胞因子治疗的晚期肾细胞癌患者的治疗。 主要成份 本品主要活性成份为盐酸培唑帕尼。化学名称： 5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲氨基]嘧啶-2-基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺单盐酸盐分子式： C21H23N7O2S·HCl分子量： 473.99 性状 200mg 片为粉红色胶囊形薄膜衣片，一面平整，另外一面刻有凹形标志“GS JT”。 规格 200mg*30片 药物相互作用 其他药物对培唑帕尼的影响体外研究表明，培唑帕尼在人肝微粒体的氧化代谢主要由CYP3A4介导，小部分由CYP1A2和CYP2C8介导。因此， CYP3A4的抑制剂和诱导剂可能会改变培唑帕尼的代谢。CYP3A4， P-gp， BCRP抑制剂：培唑帕尼是CYP3A4、P-gp和BCRP的底物。与培唑帕尼单独给药（400mg，每日一次，连续7日）相比，培唑帕尼（400mg，每日一次）连续5日与CYP3A4和P-gp的强抑制剂酮康唑（400mg，每日一次）同时给药，导致培唑帕尼的平均AUC(0-24)和Cmax分别增加66%和45%。培唑帕尼800mg单独给药后的Cmax和AUC(0-24)均值范围分别为27.5- 58.1μg/ml和48.7-1040μg*h/ml；培唑帕尼400mg与酮康唑400 mg联合给药后，培唑帕尼的Cmax和AUC(0-24)均值分别为59.2μg/ml和1300μg*h/ml。上述药代动力学参数比较表明，在使用CYP3A4和Pgp强抑制剂的情况下，将培唑帕尼减量至400mg每日一次，大多数患者的全身暴露量与800 mg培唑帕尼每日一次单独给药后观察到的暴露量相似。不过有的患者的培唑帕尼全身暴露量甚至可能会高于800mg培唑帕尼单独给药后的暴露量。培唑帕尼与CYP3A4家族的强抑制剂（如伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、茚地那韦、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素和伏立康唑）同时给药可能会升高培唑帕尼的血药浓度。西柚汁含有CYP3A4抑制剂，也可能会升高培唑帕尼的血药浓度。与800mg培唑帕尼单独给药相比，1500mg拉帕替尼（CYP3A4和P-gp的底物和弱抑制剂、BCRP的强抑制剂）与800mg培唑帕尼联合给药可导致培唑帕尼的平均AUC（0-24）和Cmax增加约50％至60％。拉帕替尼对P-gp和/或BCRP的抑制作用很可能导致培唑帕尼的暴露量增加。培唑帕尼与CYP3A4、P-gp以及BCRP抑制剂（如拉帕替尼）同时给药将导致血浆中培唑帕尼的浓度增加。与P-gp或 BCRP的强抑制剂同时给药也可能改变培唑帕尼的暴露量和分布，包括在中枢神经系统（CNS）的分布。应避免本品与CYP3A4的强抑制剂同时使用。对于某种CYP3A4的强抑制剂，如无医学上可接受的替代药物可用，则应在合并给药期间将培唑帕尼的剂量降低至400mg每日一次（见【注意事项】）。如观察到可能与药物相关的不良事件，则应考虑进一步降低给药剂量。应避免本品与P-gp或BCRP的强抑制剂联合用药，或者建议选择对P-gp或BCRP不具有潜在抑制作用或该作用极小的替代合用药物。CYP3A4、P-gp， BCRP 的诱导剂：CYP3A4 的诱导剂，如利福平，可降低血浆培唑帕尼的浓度。培唑帕尼与 P-gp 或BCRP 的强诱导剂联合用药可能会改变培唑帕尼的暴露量和分布，包括在中枢神经系统中的分布。建议选择不具有酶或转运蛋白诱导作用或该作用极小的替代合用药物。升高胃内 pH 值的药物培唑帕尼与埃索美拉唑合并用药会使培唑帕尼的生物利用度降低约 40%（AUC 和Cmax），因此应避免培唑帕尼与能升高胃内 pH 值的药物合并使用。如果医学上必须合并使用质子泵抑制剂（PPI），建议每晚不伴餐服用一次培唑帕尼，同时使用PPI。如果医学上必须合并使用 H2 受体拮抗剂，应在 H2 受体拮抗剂给药前至少 2小时或给药后至少 10 小时不伴餐服用培唑帕尼。应在短效抗酸药给药前至少 1小时或给药后至少 2 小时服用培唑帕尼。有关培唑帕尼如何与 PPI 和 H2 受体拮抗剂同时给药的建议是基于生理学考虑而提出的。培唑帕尼对其他药物的影响在人肝微粒体中进行的体外研究表明，培唑帕尼可抑制CYP酶1A2、3A4、2B6、2C8、2C9、2C19和2E1。体外人PXR检测显示了其对CYP3A4具有潜在诱导作用。培唑帕尼800 mg每日一次的临床药理学研究已经证实，培唑帕尼对癌症患者使用咖啡 因（CYP1A2的探针底物）、华法林（CYP2C9的探针底物）或奥美拉唑（CYP2C19的探针底物）的药代动力学无临床相关性影响。培唑帕尼导致咪达唑仑（CYP3A4的探针底物）的平均AUC和Cmax增加30％左右，而口服右美沙芬（CYP2D6的探针底物）之后尿液中右美沙芬与右啡烷的比值从33％增加至64％。同时给予培唑帕尼800 mg每日1次和紫杉醇80mg/m2（CYP3A4和CYP2C8底物）每周一次，导致紫杉醇的AUC和Cmax分别平均增加25％和31％。根据体外IC50和体内血浆Cmax的数值，培唑帕尼代谢物GSK1268992和GSK1268997可能也参与了培唑帕尼对BCRP的净抑制作用。此外，不能排除培唑帕尼在胃肠道中对BCRP和P-gp具有抑制作用。当培唑帕尼与其他口服BCRP和P-gp底物联合给药时需谨慎。在体外，培唑帕尼抑制人有机阴离子转运多肽（OATP1B1）。不排除培唑帕尼可能会影响OATP1B1底物（如他汀类药物，见下文“培唑帕尼与辛伐他汀合并用药的影响”）的药代动力学。在体外，培唑帕尼是尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1（UGT1A

1）的抑制剂。伊立替康的活性代谢物SN-38是OATP1B1和UGT1A1的底物。培唑帕尼（400 mg，每日一次）与西妥昔单抗（250mg/m

2）和伊立替康（150mg/m2）同时给药可使SN-38的全身暴露量增加约20%。与携带野生型等位基因的受试者相比，培唑帕尼对UGT1A1*28多态性受试者的SN-38的处置影响较大。但UGT1A1基因型并非总能预测培唑帕尼对SN-38处置的影响。培唑帕尼与UGT1A1底物同时给药时需谨慎。培唑帕尼和辛伐他汀合并用药的影响培唑帕尼和辛伐他汀合并用药会增加ALT升高的发生率。对培唑帕尼临床研究的汇总数据进行meta分析，结果表明在不使用他汀类药物的患者中，有126/895（14%）人报告了ALT>3倍ULN，而合并使用辛伐他汀的患者中有11/41（27%）人（P=0.038）报告了该事件。如果接受辛伐他汀合并用药的患者出现了ALT升高，应按照培唑帕尼剂量指南进行控制，并终止辛伐他汀治疗（见【注意事项】）。此外，因数据不足，无法评估其他他汀类药物和培唑帕尼合并用药对ALT水平的影响，因此当其他他汀类药物和培唑帕尼合并用药时需谨慎。不排除培唑帕尼会影响其他他汀类药物（如阿托伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀）的药代动力学。食物对培唑帕尼的影响培唑帕尼与高脂或低脂饮食同时服用时，其AUC和Cmax升高约2倍。因此，培唑帕尼应在饭前至少1小时或饭后至少2小时给药。 不良反应 安全性总结对培唑帕尼在肾细胞癌（RCC）受试者（总计 n=1149）中的安全性和耐受性进行了总体评价，所评价数据为来自关键性 RCC 研究（VEG105192， n=290）、扩展研究（VEG107769， n=71）、支持性 II 期研究（VEG102616 组， n=225）和随机开放性、平行组 III 期非劣效性研究（VEG108844， n=557）的汇总数据（见【临床试验】）。对培唑帕尼在其他适应症受试者中的安全性和耐受性进行了总体评价（总安全性人群 n= 382），所评价数据为来自其他适应症的关键性研究（VEG110727，n= 369）和支持性 II 期研究（VEG20002， n=142）的汇总数据。除在 RCC 研究中已发现的不良反应外，仍有在其他适应症的研究中报告的治疗相关的不良反应如下，很常见低白蛋白血症，剥脱性皮疹；常见：左心室功能不全，咳嗽，呃逆，口咽痛，支气管出血，耳鼻喉检查异常，血胆固醇异常；不常见：脑梗死，胃出血，腹膜炎，皮肤溃疡。在 RCC 或其他适应症研究中确定的最重要的严重不良反应包括短暂性脑缺血发作缺血性脑卒中、心肌缺血、心肌和脑梗塞、心功能不全、胃肠穿孔和瘘、QT 间期延长、肺、胃肠道和脑出血，所有这些不良反应报告率在经治患者中均低于 1%。在其他适应症的研究中确定的其他重要严重不良反应包括静脉血栓栓塞事件、左心室功能不全和气胸。考虑与培唑帕尼可能相关的致死性事件包括胃肠道出血、肺出血/咯血、肝功能异常、肠穿孔和缺血性脑卒中。在 RCC 和其他适应症的研究中最常见的任何级别不良反应（曾在至少 10%的患者中出现）包括：腹泻、毛发颜色改变、皮肤色素减少、剥脱性皮疹、高血压、恶心头痛、疲劳、食欲减退、呕吐、味觉障碍、口腔炎、体重下降、疼痛、丙氨酸氨基转移酶升高和天冬氨酸氨基转移酶升高。按 MedDRA 身体系统器官、频率和严重程度等级分类的 RCC 和其他适应症受试者或上市后报告的所有等级的治疗相关不良反应如下。频率的分级采用以下惯例：很常见 ≥1/10常见 ≥1/100 至35%）为高血压、腹泻、手足综合征、毛发颜色改变、ALT 升高、AST 升高、疲劳、食欲减退、蛋白尿、白细胞减少症、中性粒细胞减少症、中性粒细胞计数减少、血小板减少症和血小板计数减少（见表 2）。培唑帕尼和舒尼替尼治疗组的这些不良反应与 VEGF TKI 类药物观察到的常见不良反应相一致。其中手足综合征、白细胞减少症、中性粒细胞减少症、中性粒细胞计数减少、血小板减少症和血小板计数减少在舒尼替尼组比在培唑帕尼组更常见，显示出在这些影响患者生存质量的常见不良反应中，患者对培唑帕尼耐受性要优于舒尼替尼。在中国人群中观察到的不良事件结果与总体人群相似。表 2 在任一治疗组≥10%受试者发生的治疗中不良事件总结（VEG108844 和VEG113078 研究中国安全性人群）在另外 3 项研究中，尽管中国入组患者较少（18 例），但在这些患者中观察的不良事件类型与东亚患者（5

1 例）相似，也与总体人群结果相一致。上市后数据在培唑帕尼批准后的使用中发现了以下不良反应。这包括自发的病例报告，以及来自针对尚未批准的适应症正在进行的研究、临床药理学研究和探索性研究中的严重不良事件感染及侵染类疾病不常见 感染（伴或不伴中性粒细胞减少；见【注意事项】）血液及淋巴系统疾病罕见 血栓性微血管病（包括血栓性血小板减少性紫癜和溶血性尿毒症综合征；见【注意事项】）神经系统疾病不常见 可逆性后部脑病综合征（见【注意事项】）胃肠系统疾病常见 肠胃胀气不常见 胰腺炎肝胆系统疾病常见 γ-谷氨酰转移酶升高各种肌肉骨骼及结缔组织疾病很常见 关节痛常见 肌肉痉挛眼部疾病不常见 视网膜脱离/撕裂呼吸、胸及纵膈疾病罕见 间质性肺病/肺炎（见【注意事项】） 禁忌 对活性成分或任何辅料过敏者禁用。 注意事项 对肝脏的影响在培唑帕尼使用期间，已经报告有肝衰竭（包括死亡）的病例。轻度或中度肝功能损害患者应慎用培唑帕尼，并且应密切监测。培唑帕尼 800mg 每日一次是用于血清肝功能检查轻度异常（定义为胆红素正常但有任何程度的 ALT 升高，或者无论ALT 的值为多少，胆红素升高不超过 1.5 倍 ULN）患者的推荐剂量。对于中度肝损害（定义为无论 ALT 的值为多少，胆红素升高> 1.5-3 倍 ULN）的患者，建议将培唑帕尼的剂量减少至 200 mg 每日一次（见【用法用量】和【药代动力学】）。不建议重度肝损害（定义为无论 ALT 的水平如何，总胆红素>3 倍 ULN）患者使用培唑帕尼。在这些患者中，尽管差异较大，但在 200mg 剂量下的暴露量明显减少，认为不足以获得临床相关效果。在培唑帕尼的临床研究中，可观察到血清氨基转移酶（ALT 和天冬氨酸氨基转移酶[AST]）和胆红素升高（见【不良反应】）。在大多数情况下， ALT 和 AST 升高为孤立性报告，未伴有碱性磷酸酶或胆红素升高。60 岁以上的患者出现 ALT 轻度（>3 倍 ULN）至重度（>8 倍 ULN）升高的风险较高。在培唑帕尼治疗开始之前，以及在第 3、5、7、9 周，应监测血清肝功能指标。此后，应在第 3 个月和第 4 个月以及有临床指征时进行监测。第 4 个月之后，应继续定期监测。对于基线总胆红素的数值≤1.5 倍 ULN，且 AST 及 ALT 的数值≤

2 倍 ULN 的患者，其剂量调整指南参见表 3。表

3 针对药物性肝毒性的剂量调整培唑帕尼和辛伐他汀合用会增加 ALT 升高的风险（见【药物相互作用】），应谨慎用药并密切监测。对于已存在肝损害的患者，基于治疗期间血清肝功能检查的结果，除建议轻度肝损害的患者采用培唑帕尼 800mg 每日一次进行治疗和中度肝损害的患者将起始剂量降低至 200 mg 每日一次外，尚无进一步的剂量调整指南。高血压在培唑帕尼的临床研究中，已观察到高血压事件，包括新诊断的血压升高症状性发作（高血压危象）。在培唑帕尼治疗开始之前，应控制好血压。治疗开始后不久（培唑帕尼治疗开始后不超过

1 周），即应对患者的高血压进行监测，并在此后进行频繁监测，以确保血压能够得到控制。血压水平升高（收缩压≥150mm Hg 或舒张压≥100mm Hg）一般发生在治疗早期（约 40%的病例发生在前 9 天内；约 90%的病例发生在前 18 周内）。应监测血压并及时采用标准抗高血压治疗，同时调整培唑帕尼的剂量（根据临床判断中断治疗，然后以降低的剂量重新开始治疗）（见【用法用量】和【不良反应】）。如有证据表明患者存在高血压危象，或在使用抗高血压药物治疗并减少培唑帕尼的剂量的情况下仍存在严重和持续性的高血压，应终止培唑帕尼的治疗。可逆性后部脑病综合征（PRES） /可逆性后脑白质脑病综合征（RPL）培唑帕尼的治疗中曾有 PRES/RPLS 病例的报告。PRES/RPLS 可能引发头痛、高血压、癫痫发作、嗜睡、意识模糊、失明及其他视觉和神经系统紊乱，并且可能是致死性的。出现 PRES/RPLS 的患者应永久终止培唑帕尼治疗。间质性肺病（ILD）/肺炎曾报告过与培唑帕尼相关的 ILD（可能是致死性的，见不良反应）。应监测患者是否出现具有 ILD/肺炎指征的肺部症状，并对出现 ILD 或肺炎的患者停用培唑帕尼。心功能不全/心力衰竭在既往存在心功能不全的患者中开始治疗前应考虑培唑帕尼的风险和获益。尚未研究培唑帕尼在中度至重度心力衰竭患者或 LVEF 低于正常值的患者中的安全性和药代动力学。在培唑帕尼的临床研究中，曾出现过心功能不全事件，如充血性心力衰竭和左心室射血分数（LVEF）降低（见【不良反应】）。在一项培唑帕尼对比舒尼替尼的RCC 随机临床试验中，在有基线和后续 LVEF 测定值的受试者中，培唑帕尼组有13%（47/362）的受试者出现心功能不全，舒尼替尼组有 11% （42/369）的受试者出现心功能不全。两组均有 0.5%的受试者出现充血性心力衰竭。在其他适应症的随机临床试验中，培唑帕尼组有 11%（16/142）的患者出现了心肌功能不全障碍，而安慰剂组的这一比例为 5%（2/40）。在其他适应症的 III 期临床试验中，有 1%（3/240）的接受培唑帕尼治疗的患者出现了充血性心力衰竭，且该事件在研究结束时未缓解。在其他适应症的试验中，接受培唑帕尼治疗的 16 例心肌功能障碍患者有 14 例并发高血压，这可能会增加心脏后负荷，从而加重有风险因素的患者（如既往接受过蒽环类药物治疗的患者）的心功能障碍。应监测血压，并及时采用抗高血压治疗，同时调整培唑帕尼的剂量（根据临床判断中断治疗，然后以降低的剂量重新开始治疗）（见【注意事项】）。应密切监测患者是否有充血性心力衰竭的临床体征或症状。对于存在心功能不全风险（包括既往接受过蒽环类药物治疗）的患者，建议进行基线和定期的 LVEF 评价。在入组其他适应症的 III 期研究的患者中，有 99%（243/246）的患者接受了蒽环类药物治疗。既往蒽环类药物治疗可能是心功能不全障碍的风险因素。如有临床指征， LVEF 显著降低的患者在中断培唑帕尼治疗和/或减量的同时，应接受高血压治疗（如患有高血压，参见上文关于高血压的部分）。QT 间期延长和尖端扭转型室性心动过速在培唑帕尼的临床研究中，曾出现过 QT 间期延长和尖端扭转型室性心动过速事件（见【不良反应】）。对于既往有 QT 间期延长病史的患者、服用有可能延长 QT间期的抗心律失常药物或其他药物的患者、以及先前存在心脏疾病的患者，应慎用培唑帕尼。当使用培唑帕尼时，建议进行基线和定期的心电图监测，并将电解质（如钙，镁，钾）维持在正常范围内。动脉血栓事件在培唑帕尼的临床研究中，曾观察到心肌梗死、心绞痛、缺血性脑卒中以及短暂性脑缺血发作（见【不良反应】）。曾观察到致死性的动脉血栓事件。血栓事件的风险较高的患者或有血栓事件史的患者应慎用培唑帕尼。培唑帕尼的临床研究未纳入在既往 6 个月内发生过动脉血栓事件的患者。有关治疗方案的决策应以患者个体的获益/风险评估为基础。静脉血栓栓塞事件在培唑帕尼的临床研究中，曾出现过静脉血栓栓塞事件，包括静脉血栓和致死性肺栓塞。在其他适应症人群和 RCC 人群的发生率分别为 5%和2%。血栓性微血管病在培唑帕尼单药治疗、与贝伐珠单抗联合治疗、以及与托泊替康联合治疗的临床试验中，均曾报告出现过血栓性微血管病（TMA）（见【不良反应】）。出现 TMA的患者应永久终止培唑帕尼治疗。治疗停止后观察到 TMA 逆转。培唑帕尼尚无与其它药物联合治疗的适应症。出血事件在培唑帕尼的临床研究中，曾报告有出血事件发生（见【不良反应】）。曾发生过致死性出血事件。培唑帕尼的临床研究未纳入在既往 6 个月内有咯血、脑出血或有临床意义的胃肠道出血史的患者。有显著出血风险的患者应慎用培唑帕尼。胃肠穿孔和瘘在培唑帕尼的临床研究中，曾有胃肠穿孔或瘘事件发生（见【不良反应】）。曾发生致死性的穿孔事件。有胃肠穿孔或瘘风险的患者应慎用培唑帕尼。伤口愈合尚未进行过任何有关培唑帕尼对伤口愈合影响的正式研究。由于血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂可能会损害伤口愈合，在进行择期手术前至少 7 天，应停止培唑帕尼治疗。决定手术后是否再次开始培唑帕尼治疗，应以切口完全愈合的临床判断为依据。对于伤口裂开的患者，应终止培唑帕尼治疗。甲状腺功能减退在培唑帕尼的临床研究中，曾有甲状腺功能减退事件发生（见【不良反应】）。在培唑帕尼治疗开始之前，建议检测基线甲状腺功能，对于甲状腺功能减退的患者，应按照标准的医疗实践进行治疗。在培唑帕尼治疗期间，对所有患者应密切观察甲状腺功能减退的体征和症状。应定期进行甲状腺功能的实验室监测，并按照标准的医疗实践进行处理。蛋白尿在培唑帕尼的临床研究中，曾报告有蛋白尿事件发生。建议在基线和治疗期间定期进行尿液检查，并且应监测患者的蛋白尿恶化情况。如患者出现肾病综合征，应终止培唑帕尼治疗。气胸在培唑帕尼治疗其他适应症的临床研究中，曾有气胸事件发生（见【不良反应】）。患者在使用培唑帕尼治疗过程中，应密切观察是否有气胸体征和症状发生。感染曾有严重感染（伴或不伴中性粒细胞减少症）病例的报告，在一些病例中出现致死性结局。与其它全身性抗癌疗法联合使用出于对毒性和/或死亡率升高的担忧，提前终止了培唑帕尼联合培美曲塞（非小细胞肺癌（NSCLC））和拉帕替尼（宫颈癌）治疗的临床试验。有关这些治疗方案的安全有效的联合给药剂量尚不明确。药物相互作用由于有培唑帕尼暴露量增加的风险，应避免同时使用 CYP3A4、P-糖蛋白（P-gp）或乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的强抑制剂治疗（见【药物相互作用】）。应考虑选择对 CYP3A4、P-gp 或 BCRP 不具有潜在抑制作用或该作用极小的替代合用药物。由于有培唑帕尼暴露量减少的风险，应避免同时使用CYP3A4诱导剂治疗（见【药物相互作用】）。曾有在同时使用酮康唑期间发生高血糖的病例。由于培唑帕尼是尿苷双磷酸葡萄糖醛酸基转移酶1A1 （UGT1A1）的抑制剂，其UGT1A1底物（如伊立替康）同时给药时应谨慎。培唑帕尼治疗期间应避免食用西柚汁（见【药物相互作用】）对驾驶和使用机械能力的影响尚未进行培唑帕尼对驾驶和机械操作能力影响的研究。无法根据本品的药理学特性预测其是否对这些活动具有不利影响。在考量患者执行任务需要判断、运动或认知技能的任务的能力时，应谨记患者的临床状况和本品的不良事件特征。患者如感到眩晕、疲倦或虚弱，应避免驾驶或操作机械 储藏 30℃以下保存。 批准文号 H2017006

2 生产企业 Glaxo Operations UK Limited